La Recherche

GENETIQUE

Actuellement, des mutations affectant deux gènes sont connus pour représenter les causes principales de la maladie de Rendu Osler ou HHT.

  • Endogline – HHT1

Le gène ENG localisée sur le chromosome 9 est responsable de la synthèse de la protéine endogline. Cette protéine, co-récepteur du TGF-β, est impliquée préférentiellement mais pas uniquement chez les malades de Rendu-Osler qui développent des shunts artério-veineux pulmonaires.

  • ACVRL-1 ou ALK1 – HHT-2

Le gène ACVRL-1 qui synthétise la protéine ALK1 a été localisé sur le chromosome 12. Il a été confirmé comme récepteur de type II du TGF-β. Il concerne donc la même voie métabolique que le gène endogline. Les malades mutés en ALK1 ont davantage de complications hépatiques que les malades mutés en endogline.

  • Autres mutations

Un gène connu sous le nom de SMAD 4, lié au Rendu-Osler, est associé à une forme juvénile de polypose.

Il est d’autre part certain que des familles développent une maladie de Rendu-Osler qui n’est liée ni au chromosome 9 ni au chromosome 12 ni à aucun autre gène connu.

En 2009-2011, l’AMRO FRANCE – HHT a soutenu financièrement des recherches génétiques sur cette autre forme de HHT. Sur cette courte période, des résultats probants n’ont pas été obtenus.

BIOCHIMIE

TGF – β

Le TGF-β est un facteur de croissance qui intervient dans de très nombreux organes et qui, entre autres actions, régule la croissance des vaisseaux. S’il ne remplit pas correctement son rôle, les vaisseaux croissent et se multiplient sans frein et de façon anormale.

La fragilité vasculaire induite par cette anomalie du message TGF-β, dont les mutations endogline, ALK1 et autres sont responsables, explique la dilatation des vaisseaux périphériques et la communication anormale entre artères et veines (shunts, fistules…).

D’autres facteurs de croissance (BMP 9) interagissent avec le TGF –β.

VOIES DE RECHERCHES

La recherche des mutations responsables et des conditions d’expression des gènes est extrêmement complexe et demande des moyens de plus en plus sophistiqués et coûteux.

International HHT Scientific Conference : Les acteurs de la recherche dédiée à la maladie de Rendu Osler se réunissent tous les deux ans lors de l’ International HHT Scientific Conference. La 11e édition a eu lieu en Juin 2015 à Captiva, Florida USA (http://hhtconference.curehht.org/ Programme complet est disponible ici). Le résumé des discussions rédigé par les organisateurs du congrès est disponible (HHT-Scientific_conference_abstract) (en anglais). La table des matières et certains paragraphes traduits en français par nos soins sont consultables (HHT_floride_trad).

L’effort est actuellement porté sur la compréhension du mode d’action du TGF-β et sur le mode d’expression des gènes responsables. La possibilité de les influencer pourrait  ouvrir des perspectives thérapeutiques.

Actuellement, AMRO FRANCE – HHT soutient financièrement un projet en ce sens mené conjointement à Grenoble par l’INSERM, le CEA et le CHU de Lyon.